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Synthèse et propriétés de monocristaux, de poudres, films minces ou hétérostructures

Etudes à l'interface avec la matière biologique

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Soutenance de thèse de Guillaume LEFEBVRE

Publié le 3 juin 2021
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Soutenance 2 juillet 2021
9h15 - Salle des Conseils Z 704, Bât Z, 7ème étage
Phelma Minatec
Grenoble INP - Phelma
3 parvis Louis Néel - 38000 Grenoble
Accès : TRAM B arrêt Cité internationale
Free entrance - No registration

L'effet protecteur des tensioactifs sur la stabilité des anticorps monoclonaux dépend des matériaux

Guillaume LEFBVRE

Guillaume LEFBVRE


Mots-clés:

Tensioactifs, Interfaces, Résonance plasmonique par imagerie de surface (SPRi), Anticorps monoclonaux, Matériaux


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Résumé


Au cours des étapes de production, purification, conservation dans les conditionnements primaires et administration, le maintien de la stabilité des anticorps monoclonaux est un véritable challenge, notamment au niveau des interfaces liquide-solide sur lesquelles la molécule peut s'adsorber.

Les industriels vont pouvoir limiter les problèmes d'adsorption et d'agrégation des protéines au cours de l'étape de formulation pharmaceutique en ajoutant des tensioactifs. Trois sont fréquemment utilisés, le Polysorbate 80, Polysorbate 20 et Poloxamer 188. Cependant les mécanismes exacts par lesquels les tensioactifs stabilisent les protéines thérapeutiques aux interfaces ne sont pas encore bien compris. Cette étude se propose de mieux comprendre les mécanismes d'adsorption des protéines et des tensioactifs afin de pouvoir développer une nouvelle méthode de "screening" qui permettra le contrôle rapide de la compatibilité entre une formulation et un matériau.

Durant ma thèse, j'ai optimisé un protocole expérimental basé sur la technique de surface plasmon resonance imaging (SPRi) afin de déterminer la constante d'association de différentes molécules sur une surface nue, dans le but d'évaluer la compatibilité médicament/matériau. Nous avons démontré que la constante d'association des mAbs sur une surface modèle hydrophobe est trois fois supérieur à la constante d'assiociation des tensioactifs. Nous avons aussi démontré, en étudiant la cinétique de désorption des 3 tensioactifs fréquemment utilisés en industrie pharmaceutique, que, pour le polysorbate 80 et 20, la dynamique de désorption dépend de la surface occupée par les monomères, ce qui n'est pas le cas pour le Poloxamer 188.

Nous avons ensuite étudié par SPRi, ELISA et Quartz Crystal Microbalance (QCM-d), la cinétique d'adsorption et de désorption des mAbs et tensioactifs sur une surface hydrophobe "modèle" (en hexadécane) et sur du polystyrène. Nous avons alors démontré une différence significative de l'effet protecteur des tensioactifs en fonction des matériaux. Nous avons comparé différents plastiques rencontrer fréquemment durant le cycle de vie du médicament et démontré que, au delà de l'hydrophobicité, la nature des matériaux affecte le rôle protecteur des tensioactifs. De la même manière, en comparant différentes classes de tensioactifs, nous avons démontré que le rôle protecteur des tensioactifs dépendait de leur structure.

Ces résultats démontrent que les matériaux doivent être pris en compte dans le processus de formulation. L'effet protecteur des tensioactifs n'est pas seulement dû à une compétition cinétique avec le mAb sur une surface hydrophobe, la nature du matériau semble jouer un rôle majeur. Cette thèse montre donc l'importance des matériaux sur la stabilité des médicaments.


Membres du jury/ Jury members :
 

Prof.

W.Friess

Ludwig-Maximilians-Universität München

Munich, Allemagne

Rapporteur

Directrice de recherche

K.Anselme

Institut de Science des Materiaux

de Mulhouse (IS2M)

Mulhouse, France

Rapporteur

Professeur associée

V.Massardier

Institut National des Sciences

Appliquées de Lyon (INSA)

Lyon, France

Examinateur

Chercheur CNRS

Y.Hou-Broutin

Systèmes Moléculaires et

nanoMatériaux pour l'Énergie et la Santé

Grenoble, France

Examinateur

PU-PH

V.Sautou

CHRU Clermont- Ferrand

Gabriel-Montpied

Clermont Ferrand, France

Examinateur

Ingénieur Docteur

T.Bourlard

Sanofi

Vitry sur Seine, France

Examinateur

Professeur

O.Gallet

Laboratoire ERRMECe

Neuville sur Oise, France

Examinateur

Professeur associée

M.Weidenhaupt

LMGP

Grenoble, France

Thesis Director


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mise à jour le 3 juin 2021

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