soutenance de thèse de Thibaut Frachon

Mots-clés:

Protéines thérapeutiques, dispositifs médicaux, triple interface, insuline, administration de protéines thérapeutiques, adsorption.

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Résumé :

En raison de leur haute spécificité d’interaction, les protéines thérapeutiques sont de plus en plus utilisées et représentent une part majoritaire du marché pharmaceutique. Néanmoins, ces molécules sont fragiles et leur stabilité est une problématique majeure pour l'industrie pharmaceutique. La dégradation des protéines thérapeutiques peut survenir à chaque étape de leur cycle de vie : production, stockage, transport et administration au patient. Les modifications chimiques, l'exposition à des forces de cisaillement (fort débit fluidique), la température, le pH et les interactions avec les matériaux et/ou les interfaces gazeuses sont autant de facteurs qui peuvent nuire à la stabilité de ces protéines. De plus, l'utilisation croissante de dispositifs médicaux automatisés pour la manipulation et l'injection de protéines thérapeutiques augmente drastiquement le risque de dégradation. Dans cette thèse, nous étudions l’effet et le rôle de la triple interface solide/liquide/air sur l'agrégation des protéines. Ce phénomène se produit fréquemment dans les procédés de manipulation d’une solution de protéines thérapeutiques (cavitation, agitation…). Lors d’un mouillage intermittent, les interfaces air/liquide et liquide/solide se confondent en une seule et même interface appelée triple interface ou ligne triple. La ligne triple est une zone favorisant fortement l'agrégation des protéines. Notre étude, basée sur l’insuline, montre que la ligne triple cause une accumulation progressive de protéines qui déclenche, après une période de nucléation, leur agrégation, précisément à l’endroit de cette ligne triple. Nos résultats démontrent aussi que les forces de cisaillement, seules, n’entrainent pas l’agrégation de l’insuline. De plus, nous observons que la diminution de la tension superficielle (induite par l’ajout de polysorbates) d'une solution de protéines réduit le risque de formation d’agrégats. En conclusion de ce travail, nous proposons des recommandations pour la conception des dispositifs médicaux de préparation et d’administration de protéines thérapeutiques.

Membres du jury :

Prof. A.Astier Hopitaux Universitaires Henry Mondor, Créteil (France) Rapporteur
Dr. D.Bazile Sanofi France, Gentilly (France) Rapporteur
Dr. S.Huille Sanofi France, Vitry-sur-Seine (France) Examiner
Prof. E.Charlaix LIPHY, CNRS, Grenoble (France) Examiner
Dr. K.Anselme IS2M, CNRS, Mulhouse (France) Examiner
Dr. J.Breton INAC, CEA-UGA, Grenoble (France) Examiner
Prof. F.Bruckert LMGP, CNRS, Grenoble INP Minatec, Grenoble (France) Thesis Director
Dr. M.Weidenhaupt LMGP, CNRS, Grenoble INP Minatec, Grenoble (France) Thesis Co-director
Dr. R.Vomscheid EVEON, Montbonnot-Saint-Martin (France) Thesis Co-director